Genetic Variants Associated with Hypospadias: Insights from the Eastern Anatolia Region

INTRODUCTION: This study investigates genetic factors contributing to hypospadias in patients from Eastern Anatolia, aiming to identify pathogenic variants and enhance diagnosis and personalised treatment strategies.
METHODS: An extensive evaluation was performed on 124 patients diagnosed with hypospadias, incorporating clinical examinations and family history reviews. Next-generation sequencing (NGS) was utilised to evaluate DNA samples, with a focus on 26 genes associated with 46,XY sexual development abnormalities. The genetic variations identified were then categorised according to the standards established by the American College of Medical Genetics (ACMG). This process involved a comparison with 124 healthy individuals who served as a control group.
RESULTS: It is notable that the investigation yielded several significant genetic discoveries, comprising probable deleterious mutations in genes such as SRD5A2, MAP3K1, and LHCGR. It is notable that 51 subjects exhibited the homozygous c.265C>G (p.Leu89Val) mutation in the SRD5A2 gene, while 19 patients presented with the heterozygous form. The investigation revealed that neither variant was present in the control group. The variant was thus categorised as a variant of unknown significance (VUS), on the basis of its possible pathogenicity. Furthermore, other VUSs were identified in the SOX9, DYNC2H1, and GATA4 genes.
DISCUSSION AND CONCLUSION: The development of hypospadias is significantly influenced by genetic factors. The present study identified SRD5A2 c.265C>G as a candidate for further functional research, emphasising the significance of genetic analysis in the diagnosis of sexual development abnormalities. Advances in genomic technologies, such as NGS, hold considerable potential in identifying therapeutic targets, thereby enhancing our understanding, diagnosis and treatment of hypospadias.

Keywords: Hypospadias, polymorphism, steroid 5-al-pha reductase type 2

Hipospadias ile İlişkili Genetik Varyantlar: Doğu Anadolu Bölgesi’ne İlişkin Bulgular

GİRİŞ ve AMAÇ: Bu çalışma, Doğu Anadolu’daki hastalarda hipospadiasa katkıda bulunan genetik faktörleri araştırmakta, patojenik varyantları tanımlamayı ve tanı ve kişiselleştirilmiş tedavi stratejilerini geliştirmeyi amaçlamaktadır.
YÖNTEM ve GEREÇLER: Hipospadias tanısı konulan 124 hasta üzerinde klinik muayene ve aile öyküsü incelemelerini içeren kapsamlı bir değerlendirme yapılmıştır. DNA örneklerini değerlendirmek için yeni nesil dizileme (NGS) kullanılmış ve 46,XY cinsel gelişim anormallikleri ile ilişkili 26 gene odaklanılmıştır. Tanımlanan genetik varyasyonlar daha sonra American College of Medical Genetics (ACMG) tarafından belirlenen standartlara göre kategorize edilmiştir. Bu süreç, kontrol grubu olarak görev yapan 124 sağlıklı bireyle bir karşılaştırmayı içeriyordu.
BULGULAR: Araştırmanın SRD5A2, MAP3K1 ve LHCGR gibi genlerde olası zararlı mutasyonları içeren birkaç önemli genetik keşif ortaya çıkarması dikkate değerdir. SRD5A2 geninde homozigot c.265C>G (p.Leu89Val) mutasyonu 51 kişide görülürken, 19 hastada heterozigot formun görülmesi dikkat çekicidir. Araştırma, kontrol grubunda her iki varyantın da bulunmadığını ortaya koymuştur. Bu nedenle varyant, olası patojenitesi temelinde önemi bilinmeyen varyant (VUS) olarak kategorize edilmiştir. Ayrıca, SOX9, DYNC2H1 ve GATA4 genlerinde başka VUS’lar da tespit edilmiştir.
TARTIŞMA ve SONUÇ: Hipospadias gelişimi genetik faktörlerden önemli ölçüde etkilenmektedir. Bu çalışma, SRD5A2 c.265C>G’yi daha ileri fonksiyonel araştırmalar için bir aday olarak tanımlamış ve cinsel gelişim anormalliklerinin tanısında genetik analizin önemini vurgulamıştır. NGS gibi genomik teknolojilerdeki gelişmeler, terapötik hedeflerin belirlenmesinde önemli bir potansiyele sahiptir, böylece hipospadias anlayışımızı, teşhisimizi ve tedavimizi geliştirir.

Anahtar Kelimeler: Hipospadiyas, polimorfizm, steroid 5-alfa redüktaz tip 2.